解锁外泌体纯化层析系统，这家初创瞄准炎症、神经系统疾病外泌体疗法，将优先推进膜外载药丨专访杰凯生物

作为细胞间通讯的重要介质，外泌体（Exosome）在近年成为液体活检热门 "新宠"。同时，因低免疫原性、低毒性以及可跨越 BBB（血脑屏障）等生物屏障的天然属性，外泌体也被视为新一代药物递送载体的 "优质潜力股"。

据 Markets and Markets 研究报告预计，到 2024 年，全球外泌体研究产品市场规模将从 2019 年的 9100 万美元增长到 2.64 亿美元，预测期内年复合增长率为 23.8%。

（来源：Markets and Markets）

面对外泌体研究产品需求的不断扩大，产业界已经开始进行积极布局。根据公开资料的不完全统计显示，过去 10 年，全球已有超过 50 家专注于外泌体及相关产品研发的公司成立，Codiak Biosciences 和 Evox Therapeutics 分别为基于外泌体开发治疗药物和利用外泌体进行疾病早期诊断的典型代表。2020 年 12 月，Codiak 宣布其工程外泌体载药产品 exoIL-12 的 Ⅰ 期临床研究达到了主要目标，这也是全球首个披露的外泌体药物临床研究结果。

目前，在外泌体作为疾病的早期诊断标志物、用作药物递送载体以及本身作为疾病治疗药物这三大应用中，工程化外泌体载药为人们最为关注的方向，也是国内外泌体领域公司恩泽康泰、宇玫博生物、唯思尔康、杰凯生物等重点 "押注" 的领域。杰凯生物创始人赵凯表示，" 我坚定地认为，未来外泌体将在药物递送载体领域占有一定的空间。"

同时，他也补充说，" 其实各类药物递送载体都有自己的优势，它们之间是互补的关系，以目前正被广泛使用的病毒载体和脂质体为例，慢病毒可将外源基因整合到宿主基因组中实现长时间稳定表达；脂质体成分相对简单，可采用冷冻干燥法制成冻干粉保存，现阶段它们也是更具优势的。"

图 | 杰凯生物创始人赵凯（来源：受访者提供）

从科研技术服务到主攻外泌体

2015 年，是外泌体从 “小众探索” 迈向 “临床研究” 的关键一年。

那一年，荷兰的 Hubrecht 研究所团队在成像系统下观测到靶细胞对外泌体的摄取，以及外泌体对靶细胞状态的改变，证明了外泌体在体内传递的广泛性；康奈尔大学研究人员发现肿瘤细胞在转移之前，会先释放外泌体到预转移的器官，为抑制肿瘤转移提供新思路；复旦大学和上海交大团队研究者发现环状 RNA 也存在于外泌体中；全球第一家专注于外泌体载药的临床阶段公司 Codiak 成立……

同年，赵凯开始从事外泌体医药研发工作，并着手组建杰凯生物团队。3 年后，杰凯生物在济南药谷正式成立，定位为一家在外泌体科研基础上，以外泌体载药、外泌体科研技术服务以及外泌体 CDMO 服务为主要方向的公司。

而在 2015 年到 2018 年之间的那段时间，杰凯生物早期以科研技术服务和 CDMO 服务推动团队发展，并同步推进外泌体领域研发的深入。期间，团队先后推出无外泌体血清、外泌体提取试剂盒、外泌体荧光标记染料、外泌体电镜用铜网等产品。

据赵凯介绍，杰凯生物目前拥有多项外泌体相关专利，已与山东大学药学院、南模生物等院校和机构达成合作关系，开展外泌体纯化、外泌体载药的设计和制备工作。

赵凯毕业于同济大学生物医学工程专业，在创办杰凯生物之前，曾先后就职于南模生物、吉凯基因，从事基因编辑研究、产品研发等工作。

现在，杰凯生物已经建立起 30 人左右的团队，建成近千平米外泌体生产洁净车间。

图 | 杰凯生物外泌体生产洁净车间（来源：受访者提供）

针对炎症疾病、神经系统疾病，优先推进外泌体膜外载药

外泌体直径通常在 30-150nm 之间，具有磷脂双分子层，包含 1000 种以上脂质、蛋白质以及碳水化合物分子，以及内部 “货物”。人类对其属性以及应用的探索历史并不算长，在载药用途上的探索更是处于早期。

据资料记载，大约 40 年前外泌体被麦吉尔大学生物化学系教授 Rose M. Johnstone 研究小组首次发现，但在 4 年后才得名 “exosomes”。那时外泌体仅被认为是细胞代谢产生的废物。

随着科学家对外泌体研究的不断深入，这一角色在细胞通讯过程中的关键作用逐渐被人们了解、重视。外泌体 “装载货物” 有膜内和膜外两种形式，理论上，可递送蛋白质、DNA、RNA 等药物，通过膜蛋白靶向识别受体细胞 PM 上的特定受体，激活受体相关信号通路，让外泌体携带的蛋白质、RNA 等释放到受体细胞中。

同时，为细胞间传递信息的外泌体，拥有与细胞膜成分相同的膜结构，这成为它在与细胞融合方面的先天优势。

“外泌体虽然成分组成复杂，但是由细胞本身产生的，在免疫原性上具有极大的优势。另一方面，外泌体是具有一定靶向性的，它复杂结构创造了可操作的空间，可以通过工程化手段，将靶向性的蛋白载于外泌体之上，引导外泌体与特异性细胞融合。”

在外泌体载药这一方向上，赵凯表示，目前，杰凯生物将主要通过把蛋白分子装载到外泌体外膜上的形式开发疾病治疗方案。他进一步解释说，“外泌体装载‘货物’可以进入到细胞内，但其实进入细胞后触发内容物释放的机制还不是很清晰，我们也正在探索。因此，现阶段杰凯将先从膜外‘搭载’药物入手。”

图 | 细胞操作（来源：受访者提供）

对于外泌体载药的适应症研发，杰凯生物目前主要针对炎症性疾病、神经系统疾病两大方向。

炎症性疾病治疗方面，干细胞外泌体在炎症抑制上的关键作用已有多项研究证实。而对于这一方向的进展，杰凯生物处于早期研究阶段，已经实现干细胞外泌体提取，以及外泌体装载炎症抑制因子。同时，“杰凯生物已经开发出外泌体纯化层析技术，与超离系统相比，这将大大提升外泌体纯化效率，推进外泌体的大规模纯化和生产。”

用作神经系统疾病治疗药物的载体，是可通过血脑屏障的外泌体自然优势之一。除此之外，杰凯生物选中这一疾病治疗方向的原因，赵凯提到，“前几年，我关注到济南星神特殊儿童关爱中心，那是一家专门服务于自闭症、智力障碍等特殊儿童的公益学校，学校大部分学生是‘星星的孩子’。对于自闭症等神经系统疾病，外泌体加上特定靶向的蛋白，进入神经细胞，将提供一个较好治疗的方式。”

另外，杰凯生物正在与南模生物合作进行外泌体装载 Cas9 的研发，以治疗基因突变导致的疾病。

国内外泌体载药或在未来 2-3 年进入临床

距离国际首家专注于外泌体疗法临床阶段公司的成立已经过去 7 年，其基于外泌体载体的药物才刚刚进入临床研究，整体来看，外泌体载药行业尚处于早期阶段。

对于外泌体载药研发起步较晚的中国市场，赵凯认为，国内外泌体药物进入临床研究还需要 2-3 年的时间。同时他也表示，从国内药企的研发实力来看，未来完全有可能实现弯道超车。

不过，外泌体载药距离产业化还有很多问题需要解决，“虽然在外泌体纯化方面，杰凯生物开发的色谱和过滤技术，让外泌体 GMP 生产纯化成为可能，但工艺的放大仍需进一步探索。另外，因组成成分比较复杂，外泌体的异质性和稳定性也有待评估。”

最后，对于杰凯生物接下来的规划，赵凯表示，一方面，做好自己，踏踏实实做好外泌体纯化、大规模制备等工作；另一方面，合作共赢，寻找同样看好外泌体的药物研发企业，共同开发疾病药物。

参考资料：

• https://www.nature.com/articles/s41587-020-0725-7

• https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7069071/

• https://www.marketsandmarkets.com/Market-Reports/exosome-research-product-market-224782498.html

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